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Une révolution dans le cancer du pancréas ?
Ce ne sont que quelques mois. Mais quand ce sont les derniers, ils valent tout l’or du monde. C’est le message de souffrance et d’espoir livré par un jeune sénateur soumis à un nouveau traitement redoutable, dans une interview qui a bouleversé l’Amérique. Avant que les vaccins à ARNm ne changent enfin la donne ?
Ces derniers jours, beaucoup ont découvert le visage très abîmé et ensanglanté de Ben Sasse, ancien sénateur américain, traité dans un essai pour un cancer du pancréas métastatique. L’image a frappé, et elle a pu faire douter du prix à payer pour un tel traitement. Mais ceux qui l’ont ensuite écouté dans son entretien avec Ross Douthat pour le New York Times ont entendu tout autre chose qu’un homme brisé : un patient d’une lucidité rare, parfaitement conscient du caractère fatal, à terme, de sa maladie, mais convaincu que ce traitement lui a rendu un temps qu’il n’aurait peut-être pas eu autrement. Lui-même raconte qu’on lui avait annoncé, en décembre, une espérance de vie de quelques mois, et que, depuis le début du traitement, sa masse tumorale aurait diminué de 76 %. Il dit aussi que, malgré une toxicité redoutable, il va mieux qu’il ne l’aurait imaginé et qu’il ne serait peut-être déjà plus là sans ce médicament. L’arrivée probable de cette molécule, après l’annonce de résultats inédits par le biais d’un communiqué de presse de la firme qui développe le médicament, raconte donc à la fois la violence de cette maladie et ce que certaines de ses victimes sont prêtes à endurer quand on leur a dit qu’il restait peu de temps. Dans le cancer du pancréas, on ne se bat pas pour un simple confort supplémentaire. On se bat pour du temps. Et, dans ce contexte, quelques mois peuvent changer énormément.
Le médicament dont il s’agit, le daraxonrasib, est une thérapie ciblée prise par voie orale, une fois par jour. Son principe est simple à comprendre. Il vise la protéine RAS, une sorte d’interrupteur moléculaire qui transmet aux cellules l’ordre de se diviser et de survivre. Dans beaucoup de cancers, et tout particulièrement dans celui du pancréas, cet interrupteur reste bloqué sur « on ». Le résultat, c’est un signal permanent de prolifération. C’est pour cela que le cancer du pancréas est une cible logique pour ce type de molécule : plus de 90 % des tumeurs pancréatiques sont portées par des mutations de RAS, le plus souvent KRAS.
Rappelons que le cancer du pancréas reste l’un des plus redoutables. Sa survie à cinq ans, tous stades confondus, plafonne autour de 10 à 15 %, et lorsqu’il est métastatique, elle tombe à moins de 5 %. C’est aussi une maladie diagnostiquée tardivement, souvent quand la chirurgie n’est plus possible. Dans ce décor, les résultats annoncés avec le daraxonrasib sont tout simplement inédits. Dans l’essai de phase 3 RASolute 302, chez des patients déjà traités, donc en deuxième ligne, la survie médiane globale atteint 13,2 mois contre 6,7 mois avec la chimiothérapie standard dans le bras comparatif. Autrement dit, un quasi-doublement.
Historiquement, c’est ce qui rend ces données si impressionnantes. La dernière grande rupture dans cette maladie remonte désormais à 15 ans (!), lorsque le protocole FOLFIRINOX (association de 5FU, irinotécan et oxaliplatine) avait fait mieux que la gemcitabine en première ligne, avec une survie médiane de 11,1 mois contre 6,8 mois. C’était déjà un tournant majeur. Mais c’était en première ligne, chez des patients suffisamment en forme pour recevoir une polychimiothérapie lourde. Ici, on voit des résultats du même ordre de grandeur, voire supérieurs en valeur absolue, mais en deuxième ligne. Ce qui change tout. Un signal jamais observé à ce stade de la maladie.
Six mois de plus, dit comme cela, certains ne trouveront peut-être pas cela énorme. En réalité, dans un cancer du pancréas métastatique, c’est considérable. Et il faut ajouter une chose essentielle : une médiane n’est pas un plafond. Cela signifie que certains patients vivront malheureusement moins longtemps, mais que d’autres vivront davantage, parfois nettement. C’est toute la différence entre une statistique froide et la vie réelle d’un malade. C’est aussi pour cela que ces résultats vont susciter un espoir immense chez des patients qui, jusqu’ici, avaient très peu d’options crédibles après échec d’une première ligne.
Mais la prudence reste de mise. Pour la toxicité cutanée, on attend la publication détaillée de l’essai de phase 3. Les phases précoces montraient déjà un signal clair : beaucoup d’éruptions cutanées, le plus souvent de grade 1 ou 2, mais fréquentes, avec aussi des toxicités digestives. Dans les données présentées auparavant, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient le rash, la diarrhée, les nausées, les vomissements et la stomatite. Les événements de grade 3 ou plus concernaient surtout le rash, autour de 6 à 8 %, puis, plus loin derrière, la stomatite et la diarrhée. Autrement dit, oui, la peau semble être un vrai sujet avec cette molécule. Il faudra voir dans la publication complète à quelle fréquence, avec quelle intensité et avec quelles stratégies de prévention ces toxicités peuvent être contrôlées. Et combien de patients ont dû arrêter le médicament pour toxicité. Car, dans la vraie vie, tout le monde n’est pas Ben Sasse.
Et après ? On espère beaucoup, aussi, des vaccins à ARN messager. Des travaux publiés dans Nature ont montré qu’une approche personnalisée pouvait induire des réponses T durables chez certains patients opérés d’un cancer du pancréas, avec un signal encourageant sur le délai avant récidive. Mais il faut rester lucide : cette pathologie induit une tumeur réputée « froide », c’est-à-dire peu sensible à l’immunothérapie et très habile pour neutraliser l’immunité anticancer du corps. Une publication révélée ce mois-ci suggère justement que la tumeur détourne certaines cellules immunitaires régulatrices pour bloquer l’effet des immunothérapies, tout en ouvrant une piste autour de CD40. L’espoir immunologique est donc réel, mais il se heurte encore à une biologie particulièrement hostile.
Reste enfin la question de l’accès. Cette semaine, un ensemble d’experts de la Haute Autorité de santé (HAS) a dénoncé des pressions excessives exercées par certains industriels sur des dossiers en cours d’évaluation. Ils ont raison de défendre leur indépendance. Dans ce domaine, céder à l’émotion au détriment des preuves serait une faute. Mais on peut aussi comprendre la pression exercée par des associations de patients face à une maladie qui laisse si peu de temps. Le vrai enjeu n’est pas d’opposer l’exigence scientifique à la détresse des malades. Il est de réduire au maximum les délais évitables. En France, l’accès reste long, avec un délai médian d’environ 549 jours après l’autorisation de mise sur le marché pour l’accès remboursé dans l’Observatoire européen de l’assurance maladie. Mais l’accès dérogatoire dans le cadre des « accès précoces » a réellement changé la donne ces dernières années : pour l’ensemble des médicaments étudiés, le premier accès survient en moyenne 71 jours avant l’AMM. Autrement dit, il faut protéger l’évaluation, mais aussi accélérer partout où l’on peut le faire sérieusement. Car avec le cancer du pancréas, attendre trop longtemps, c’est souvent faire perdre une chance bien réelle et éthiquement potentiellement injustifiable.
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